Nature：我国科学家揭示甲基苯丙胺与 TAAR1受体结合的分子机制

甲基苯丙胺（methamphetamine，简称meth）滥用是一个重大的健康问题。了解甲基苯丙胺如何与其靶蛋白相互作用，对于开发新型药物解决吸毒问题至关重要。以前对甲基苯丙胺作用机制的研究主要集中在多巴胺系统上，但最近的研究表明，甲基苯丙胺还可能直接与TAAR1受体结合，其中TAAR1在精神兴奋剂滥用相关行为中起着关键作用。

TAAR1 是大脑中的一种受体，能识别多种生物胺，包括天然化合物β-苯乙胺（β-phenethylamine, β-PEA）。由于 TAAR1 在调节单胺能系统中的关键作用，TAAR1 激动剂已被证明可有效治疗一系列疾病，包括精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍和药物成瘾。因此，通过结构生物学研究甲基苯丙胺和 TAAR1 之间的相互作用可能有助于成瘾治疗和新型抗精神病药物的开发。

在一项新的研究中，中国科学院上海药物研究所的徐华强（H. Eric Xu）研究员与上海科技大学iHuman研究所的徐菲（Xu Fei）研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的汪胜（Wang Sheng）研究员及其同事们揭示了甲基苯丙胺与TAAR1结合的分子机制。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1”。

甲基苯丙胺曾被用于医疗目的，但现在已被滥用。它与吗啡和芬太尼等药物类似，有其自身的临床用途，但也有滥用和成瘾的风险。确保安全和有控制的使用非常重要。

徐华强课题组对与药物成瘾相关的关键问题进行了科学研究。例如，他的课题组发表了两篇Cell论文，系统地阐明了阿片受体（opioid receptor）与多种小分子镇痛剂和内源性阿片类药物（尤其是芬太尼）之间的相互作用机制，为通过靶向阿片受体对镇痛、成瘾和情绪调节进行药理干预提供了坚实的基础。

在这项新的研究中，这些作者利用低温电镜（cryo-EM）测定了受甲基苯丙胺、β-PEA、选择性激动剂 RO5256390 和临床候选药物 SEP-363856 刺激的人类 TAAR1-Gs 蛋白复合物的高分辨率结构。他们的结构分析表明甲基苯丙胺主要通过与 Asp103 和 Tyr294 的极性相互作用与 TAAR1 结合。结合位点周围的氢键网络稳定了 meth-TAAR1 的相互作用。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06775-1。

此外，TAAR1 的细胞外环 2（ECL2）形成了一个独特的“盖子”，利用 Phe186 和其他疏水残基与这些配体相互作用。与 β-PEA 相比，甲基苯丙胺与 Asp103 和 Ser107 形成的极性相互作用较弱，这也解释了为什么 β-PEA 与 TAAR1 的结合亲和力更高。

此外，这些作者还探讨了临床候选药物 SEP-363856（一种5HT1AR 和 TAAR1 双激动剂）和选择性 TAAR1 激动剂 RO5256390 与 TAAR1 结合的结构药理学。结构分析和诱变实验揭示了这些化合物如何与这种受体相互作用，以及它们表现出不同选择性和亲和力的原因。例如，TAAR1 或 5-HT1AR 识别 SEP-363856 的共同相互作用可能为 SEP-363856 的多药理作用提供了结构基础。另一方面，RO5256390 与 TAAR1 有额外的相互作用，由于立体阻碍，它对 5-HT1A 具有选择性。

这项新的研究提供了人们期待已久的甲基苯丙胺与一种单胺类受体结合在一起时的结构，从而为开发新的成瘾治疗和精神疾病药物奠定了基础。它阐明的调控甲基苯丙胺和其他胺类物质识别 TAAR1 的结构要素将有利于未来的药理学研究和下一代药物的开发。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Heng Liu et al. Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06775-1.

Researchers uncover molecular mechanism of methamphetamine binding to trace amine receptor
https://phys.org/news/2023-11-uncover-molecular-mechanism-methamphetamine-amine.html